Ген INPP5D играет ключевую роль в обеспечении способности клеток микроглии предотвращать образование бляшек.

Новое исследование на мышах показывает, что изменение кода ДНК (мутация) гена, который играет ключевую роль в иммунной защите мозга, может помешать родственным клеткам очищать заполненные белком скопления. Накопление таких скоплений, также называемых бляшками, запускает иммунный ответ, который может убивать клетки мозга и может привести к деменции, связанной с болезнью Альцгеймера. По словам авторов исследования, новые результаты могут предложить новую потенциальную цель для терапии, которая непосредственно влияет на мутацию гена.

Рассматриваемый ген, инозитолполифосфат-5-фосфатаза D (INPP5D), содержит инструкции по созданию ферментов, побуждающих иммунные клетки, называемые микроглией, поглощать бляшки, поврежденные фрагменты клеток головного мозга, бактерии и вирусы. Хотя прошлые исследования связывали этот ген с болезнью Альцгеймера, его конкретная роль в этом состоянии была неясна.

Исследование проводилось исследователями из Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета и Медицинской школы Икана на горе Синай. Это показало, что всего за 3 месяца у мышей, у которых в микроглии был генетически изменен ген INPP5D, образовалось на 50 процентов больше отложений бляшек, чем у мышей с нормальной микроглией, при этом бляшки у мышей с мутацией в среднем были больше по размеру.

Наши результаты предоставляют новые доказательства того, что инозитолполифосфат-5-фосфатаза D играет решающую роль в том, чтобы позволить клеткам микроглии защищать мозг от образования бляшек».

Филип Хазел, доктор философии, соавтор исследования, постдокторский научный сотрудник Института неврологии NYU Langone Health.

Исследование, опубликованное 30 ноября в журнале Alzheimer's and Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association , также показало, что больше микроглии сгруппировано вокруг участков бляшек у мышей, у которых отсутствует микроглия INPP5D, хотя авторы исследования первоначально ожидали обратного. Возможное объяснение, по их словам, заключается в том, что неисправные иммунные клетки больше не могли эффективно переваривать проглоченный ими налет, и в результате для очистки от отложений привлекалось больше микроглии.

Доктор Хазел добавляет, что INPP5D был не единственным геном, исследованным в ходе исследования. Авторы исследования также впервые связали группу генов с образованием бляшек, когда обнаружили, что у мышей с дефицитом INPP5D более половины генов в этой группе были активны в клетках, тесно связанных с бляшками. Примечательно, что этот кластер, как известно, производит молекулы, которые вызывают воспаление при болезни Паркинсона, болезни Гентингтона и различных формах деменции.

Для исследования исследователи удалили INPP5D из микроглии, оставив ген нетронутым в остальной части животного. Этот процесс позволил им лучше увидеть конкретное воздействие отсутствующего гена на ткань мозга. Затем они измерили накопление бляшек и поведение микроглии примерно через три месяца.

Затем исследовательская группа измерила активность генов в образцах ткани головного мозга грызунов, чтобы определить, как INPP5D взаимодействует с другими генами. Они сравнили эти результаты с предыдущими исследованиями на людях с болезнью Альцгеймера, наблюдая те же генетические изменения в кластере генов, связанных с зубным налетом. Это говорит о том, что этот кластер может играть аналогичную роль в гибели клеток мозга у нашего собственного вида, говорит доктор Хейзел.

 «Эти результаты подчеркивают важность обеспечения того, чтобы инозитолполифосфат-5-фосфатаза D и ферменты, которые она производит, эффективно работали для предотвращения образования зубного налета», — говорит соавтор исследования и нейробиолог Шейн А. Лидделоу, доктор философии. «В будущем эксперты смогут адаптировать методы лечения для этого гена, чтобы потенциально замедлить прогрессирование таких состояний, как болезнь Альцгеймера, глаукома и рассеянный склероз».

Доктор Лидделоу, доцент кафедры неврологии, физиологии и офтальмологии в NYU Langone, предупреждает, что авторы исследования полностью удалили INPP5D в микроглии мышей, в то время как люди с болезнью Альцгеймера все еще сохраняют мутированную версию гена. Он также отмечает, что, поскольку исследовательская группа только взглянула на моментальный снимок во времени, остается неясным, происходят ли повышенное накопление бляшек и изменения в поведении микроглии также на других стадиях расстройства.

По словам доктора Лидделоу, также члена Института неврологии Лангоне при Нью-Йоркском университете, в дальнейшем исследовательская группа планирует точно изучить, как микроглия работает неправильно в отсутствие INPP5D, и определить другие гены, которые могут быть вовлечены в регуляцию этих иммунных клеток.